Come molti di voi avranno sentito, qualche giorno fa a Napoli è stata salvata una bambina di meno di 6 mesi dalla sua terrificante malattia tramite il farmaco più costoso del mondo, circa 2 milioni di euro, e rappresenta il primo caso in Italia trattato con esso. E’ una notizia che, in un anno a dir poco nefasto, ha portato speranza e letizia in molte persone, anche perché la malattia è una di quelle che in pochi anni dalla nascita porta alla morte, ovvero l’atrofia muscolare spinale (SMA). Prima di spiegare in cosa consiste la terapia che è stata effettuata facciamo un passo indietro e comprendiamo meglio il nemico contro il quale ci stiamo scontrando.
La SMA è una malattia genetica ereditaria che ritrova le sue cause nel gene SMN1 (Survival of Motor Neuron 1), il quale produce una proteina fondamentale per il corretto sviluppo e mantenimento dei neuroni motori, ovvero quelli che raggiungono i muscoli e danno loro il segnale contenente le informazioni sul come e quando contrarsi. Nei pazienti affetti da SMA manca una o entrambe le copie di questo gene causando la morte neuronale o la deformazione dello stesso. Come è facile intuire senza tali neuroni la vita umana non è compatibile poiché rende impossibile effettuare anche il più semplice dei movimenti; infatti chi è affetto da tale malattia presenta la caratteristica di non riuscire a rimanere seduto in modo autonomo e senza assistenza. Dobbiamo ricordarci, inoltre, che i muscoli non controllano soltanto i movimenti degli arti, ma anche i movimenti respiratori e quindi i pazienti hanno anche bisogno di assistenza respiratoria tramite macchine. L’immagine posta qui sotto mostra chiaramente lo stato in cui si possono trovare i neuroni motori degli affetti da SMA e di come, non riuscendo a raggiungere il muscolo, siano impossibilitati a trasmettere il segnale stimolatorio.
Ora che abbiamo chiarito i principi della malattia possiamo addentrarci nella terapia che è stata usata. Il farmaco utilizzato si chiama Zolgensma ed è stato approvato solo il 17 Novembre di quest’anno in Italia e sfrutta una one-time Gene Replacement Therapy (GRT) mediato da un vettore virale adeno-associato (AAV) contenente il gene SMN1 in associazione al promotore della beta-actina del pollo.
Tranquilli, anche se sembrano parole astruse e molto complesse ora procederemo passo passo e tenteremo di comprenderle. Iniziamo con la one-time GRT che, come suggerisce il nome, è una terapia che si applica solo una volta nella vita del paziente e il suo obiettivo è quello di inserire all’interno della cellula malata una versione del gene (in questo caso SMN1) sana e funzionante, in modo tale che venga ripresa la produzione della proteina.
Ma come faccio a immettere il gene di interesse nella cellula? Qui entra in gioco il vettore virale AAV. Quest’anno a causa del COVID-19 abbiamo imparato che i virus sono molto bravi ad infiltrarsi nelle nostre cellule e, rilasciando il loro genoma in esse, a provocare le loro patologie; la biologia moderna è riuscita a sfruttare questa loro capacità rimuovendo, però, gli effetti negativi e permettendoci così di trasferire i geni che vogliamo nelle cellule di interesse. I vettori possiamo quindi considerarli come automobili, di cui noi siamo alla guida, che trasportano geni a nostra scelta dove più ci aggrada e gli AAV sono un tipo di vettori molto usati per questo scopo. Ovviamente in questo particolare caso all’interno del vettore vi è inserito il gene SMN1 ed un promotore che, promuovendo (appunto) l’attività del gene, aumenta la produzione della proteina, migliorando l’efficacia del farmaco.
Data la novità del Zolgensma è ancora soggetto a numerosi studi ed osservazioni anche sugli effetti a lungo termine sui pazienti, per non parlare del gene SMN1 del quale sappiamo così poco che è ancora dibattuto il motivo per il quale la sua assenza porti alla morte neuronale.
Per concludere volevo far notare che dalla breve descrizione qui fatta non emergono le inevitabili ed immense difficoltà nel progettare e poi produrre un farmaco così complesso, ma spero di essere riuscito a darvi degli strumenti (per quanto basilari) per comprendere la logica dietro a tali terapie che nel futuro diverranno con tutta probabilità molto più comuni, meno costose e soprattutto con applicazioni ed effetti che ora non possiamo ancora immaginare.
Bacchus
Riferimenti bibliografici: - From Clinical Trials to Clinical Practice: Practical Considerations for Gene Replacement Therapy in SMA Type 1, Pediatric Neurology 100 (2019) 3-11
-The role of survival motor neuron protein (SMN) in protein homeostasis, Cell Mol Life Sci. 2018; 75(21): 3877–3894
- https://care.togetherinsma.it/it_IT/home/introduction-to-sma/smn1-gene.html (per l’immagine dei neuroni)
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